Дендритные клетки - важные иммунные клетки, способные активизировать Т-клетки (один их видов лимфоцитов), индуцируя таким образом противораковый иммунитет. В противораковом иммунитете функцию дендритных клеток можно сравнить с главнокомандующим, а функцию Т-клеток – с войском. Дендритные клетки непосредственным поеданием раковых клеток (фагоцитоз) запоминают белок, являющийся опознавательным знаком раковой клетки (раковый антиген), и передают данную информацию Т-клеткам. В результате Т-клетки активируются, и могут обнаруживать и атаковывать раковые клетки с тем же раковым антигеном.
В отношении вакцины из дендритных клеток в последние годы проводятся клинические испытания в университетах и других исследовательских учреждениях. Было обнаружено множество раковых антигенов, являющихся маркером раковой клетки, проводились эксперименты по индуцированию противоракового иммунитета методом запоминания дендритной клеткой различных раковых антигенов. Наиболее многообещающим среди маркеров раковой клетки был признан раковый ген WT-1 (белок опухоли Вильмса 1: Wilms’ Tumor Protein 1). По результатам комплексной оценки, проведённой Национальным институтом онкологии США по критериям: терапевтический эффект, иммуногенность, специфичность, уровень экспрессии, количество положительных пациентов и др., WT-1 был объявлен в рейтинге пользы на 1-ом месте среди 75-и раковых антигенов(*1). Было обнаружено, что WT-1 экспрессирует не только раковая клетка, но также и опухолевые кровеносные сосуды, которые раковая опухоль создаёт для получения питания и выживания. В дополнение к традиционно применяющимся в клинике Ямата СА «пептидам WT класса 1», способных активизировать Т-киллеры, с 2018г. также предлагаются «пептиды WT класса 2», которые могут заново активировать Т-хелперы. С помощью вакцины из дендритных клеток, Т-киллеры и Т-хелперы, запомнившие оба раковых антигена, взаимодействуя атакуют раковые клетки c маркером WT-1, что вызывает более мощный противораковый иммунитет, и позволяет ожидать значительно лучшего клинического эффекта терапии.
*1 рейтинг антигенов, Национальный институт онкологии США. Статья Cheever в Clinical Cancer Research за 2009г. №15, 5323-5337.
В последнее время большое внимание привлекает появление в Японии новых препаратов для лечения рака, так называемых «ингибиторов контрольных точек иммунного ответа» (immune checkpoint inhibitors). Активизация иммунных клеток, борьба с патогенами и раковыми клетками несомненно важна, однако чрезмерная активация приводит к самоповреждению организма, поэтому на каком-то этапе необходимо установить контрольную точку, чтобы затормозить иммунные клетки и вернуть их в нормальное состояние.
Это изначально существующий в нашем организме удивительный механизм поддержания иммунного баланса. Однако раковые клетки используют этот механизм в обратном направлении, ловко убегая от ракового иммунитета и выживая.
Молекула PD-1 (Programmed Cell Death-1 - запрограммированная гибель клетки), в качестве рецептора, проявляющегося на поверхности Т-клетки в момент её активации, была открыта командой японского учёного Хондзё. Было обнаружено, что PD-1 представляет собой молекулу, функция которой состоит в передаче сигнала для подавления чрезмерной бесконечной активности Т-клетки после активации Т-клетки. В противораковом иммунитете, при воздействии на раковые клетки активированных Т-клеток, раковая клетка экспрессирует на собственной поверхности молекулу, которая идеально совпадает и может связываться с появляющимся на поверхности Т-клетки PD-1, посылая Т-клеткам сигнал на подавление, заставляя их терять активность и не позволяя им таким образом атаковать себя. Посредством искусной стратегии, защищающей сами раковые клетки, активированные Т-клетки тормозятся на контрольной точке, снижая силу атаки.
Чтобы убрать этот тормоз и применяют ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Лекарство Ниволумаб (Опдиво) – фармацевтический препарат, изготовленный из антител, тесно связывающийся с PD-1 на поверхности активированной Т-клетки, и блокирующий поступление от раковой клетки сигнала на подавление. Благодаря чему Т-клетки снимают с тормозов, возвращают Т-клетки в состояние активности, становится возможным дальнейшая атака на раковые клетки. Таким образом, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как Ниволумаб (Опдиво), абсолютно отличаютсяот обычных противораковых препаратов, уничтожающих только пролиферирующие (размножающиеся) клетки, с определённостью доказывая возможность излечивать рак с помощью внутренних иммунных сил организма. «Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа» произвели революцию в истории иммунотерапии.
Однако при Ниволумабе (Опдиво), ингибиторах контрольных точек иммунного ответа, чрезмерно активированные Т-клетки сражаются не только с раковыми клетками, но и вплоть до нанесения повреждений собственному организму, существует риск возникновения побочных эффектов, таких как аутоиммунные состояния.
Не наблюдавшиеся до настоящего времени в противораковых препаратах специфические побочные эффекты называют «иммуноопосредованными нежелательными явлениями». По этой причине ингибиторы контрольных точек иммунного ответа не могут легко применяться только потому, что эффективны в лечении рака, препараты необходимо использовать с особой осторожностью, тщательно отслеживая вышеупомянутые «иммуноопосредованные нежелательные явления».
В лечении вакциной из дендритных клеток, применяющееся в Японской клинике Ямате СА, дендритные клетки внутри организма передают Т-клеткам информацию о раковом антигене WT-1 и пр., активируют Т-клетки, индуцируя противораковый иммунитет.
Однако раковая клетка производит молекулу, способную сцепляться с PD-1 на поверхности активированной Т-клетки, за счёт чего Т-клетка теряет активность, а раковая клетка уходит от атаки. Это приводит к тому, что разогнавшийся было за счёт терапии вакциной из дендритных клеток протираковый иммунитет ослабевает.
Если на данном этапе применить в комплексе Ниволумаб (Опдиво), препарат блокирует раковую клетку, стремящуюся обездвижить Т-клетку с помощью стыковки с PD-1, снимая таким образом Т-клетку с тормоза. Другими словами, функция вакцины из дендритных клеток «нажать на газ» противоопухолевого иммунитета, а Ниволумаба (Опдиво) - «снять противоопухолевый иммунитет с тормоза».
Опдиво блокирует связывание между PD-1 и PD-L1 (красный треугольник и жёлтый полукруг, не позволяя опухоли затормозить иммунный ответ (рис.2). Опухолевая клетка погибает. Белок PD-1 Т-клетки связывается с «парной» ему молекулой PD-L1 на поверхности опухолевой клетки (рис.1), что приводит к торможению Т-клетки и невозможности уничтожить опухолевую клетку.
Методом забора компонентов крови (аферез) из периферической крови пациента берутся моноциты – один из видов лейкоцитов. Забранные моноциты культивируются до их дифференциации в дендритные клетки.
Предварительно с помощью анализа крови проверяется тип лейкоцитов (HLA), в случае совместимости добавляются пептиды WT класса 1 и пептиды WT класса 2, либо другие раковые антигены. Дендритные клетки «запоминают» раковые антигены, изготавливается вакцина из дендритных клеток.
От афереза до готовности вакцины из дендритных клеток необходимо около 1〜3 недель. Изготовленная вакцина из дендритных клеток хранится в замороженном состоянии. Повторная заморозка невозможна, поэтому размороженная порция вакцины должна быть использована, либо подвергается утилизации.
Введение вакцины из дендритных клеток производится с помощью тонкой иглы непосредственно в опухоли-мишени. В зависимости от диагноза, распространения, состояния больного введение проводится один раз в 3〜8 недель.
Опдиво вводится капельно по окончании процедуры введения вакцины из дендритных клеток. Необходимо отслеживать «иммуноопосредованные нежелательные явления» - иммунную функцию, функцию печени, щитовидной железы, аутоантитела, маркер интерстициальной пневмонии.
Для проведения безопасного лечения рака в клинике Ямате СА, Япония применяется низкая доза препарата Опдиво – 20 мг, что составляет 1/10 обычной дозы. За счёт использования низких доз Опдиво вероятность возникновения серьёзных побочных эффектов оценивается как минимальная, до настоящего времени не было зарегистрировано ни одного подобного случая.
Лечение рака вакциной из дендритных клеток в комплексе с Опдиво невозможно в отношении:
